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前列腺癌患者雄激素剥夺治疗后的代谢营养问题

来源：石汉平医生 2024-08-10

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前列腺癌(prostate cancer,PCa)是全球范围内男性发病率和死亡率排名均居第二位的恶性肿瘤，在欧美国家极为高发[1-3]。在亚洲，曾经一度认为其发病率不高,但近年来随着经济发展加快、饮食结构变化、人均寿命延长和对前列腺癌筛查的日趋重视，前列腺癌的发病率迅速攀升。在我国，现阶段前列腺癌的发病率已超过膀胱癌，成为男性泌尿生殖系统排名第一的恶性肿瘤[4]。

大部分前列腺癌为雄激素依赖性，雄激素剥夺治疗(androgen deprivation therapy,ADT)是PCa的一线治疗方案，效果良好，对于不能进行根治性治疗的 PCa患者，ADT基本上贯穿患者全部治疗过程[5,6]。而随着各种临床治疗手段的进展，绝大部分PCa患者能长时间存活[7,8]。因此，多数PCa患者将会经历长期的ADT。长时间ADT除了会导致患者性欲低下，男性乳房发育，一过性潮红、燥热，生活质量下降外，也会严重影响患者的全身代谢(肥胖、糖尿病、脂肪代谢异常、代谢综合征、心血管等疾病风险增加)和骨代谢(骨质疏松)；此外，长期ADT的PCa患者贫血、疲乏情况也很常见[9,10]。这些均与患者的营养情况密切相关。而长时间处于雄激素低下状态的PCa患者，其营养代谢问题，国内外研究并不多见。

在临床工作中，我们发现长时间ADT的PCa患者，超过60%会出现一种以上的代谢和营养问题，其中以腹型肥胖、糖尿病和脂肪代谢异常最为常见。本文拟对PCa患者长期ADT期间存在的代谢和相关营养问题进行梳理，并对其对策及相关研究进行探讨和展望。

1 肥胖

雄激素促进男性瘦体组织的增长，减少脂肪沉积，从而维持男性正常体型[11]。长时间ADT使PCa患者雄激素水平长期、持续低下，将不可避免地导致患者体内脂肪堆积、体重增加，而肌肉占比下降。长期ADT患者肥胖有如下特点:①不仅皮下脂肪堆积，内脏脂肪也堆积，呈向心性肥胖(central obesity，腹型肥胖)[12]；②在体重增加的同时，肌肉成分减少，呈肌肉减少性肥胖(sarcopenic obesity)；③对于年龄相对“年轻”(65岁以下)、开始ADT时体质指数(body mass index,BMI)<30kg/m2的非肥胖患者，体重可能增长地更快[14]。

对于长时间ADT的PCa患者肥胖问题的预防和治疗，目前尚无明确有效的方法，相关研究少。有研究提示，坚持有氧运动和抗阻训练可能有一定作用[15]。饮食方面，适量增加富含多糖(非淀粉)、高纤维素含量的食物摄入，少食用高热量、低微量元素含量的食物,尽量不吃快餐或饮用含糖多的软饮料和果汁，对预防和减轻肥胖有益[16]。

2 糖尿病

多个病例数量庞大的数据库，如美国流行病监测与最终治疗结果数据库(Surveillance Epidemiology and End Results,SEER,纳入73196例患者)、加拿大多伦多临床评估科学研究所(Institute for Clinical Evaluative Sciences,纳入20000例患者)，和超过10000例患者的临床研究结果显示:长时间ADT的PCa患者糖尿病患病风险显著升高，既往有糖尿病的患者,血糖升高更为严重且控制难度加大[17]。ADT导致糖尿病的原因复杂，目前尚不明确，但与ADT后肥胖，尤其是向心性肥胖有一定的关联。此外，胰岛素抵抗可能是ADT后大部分患者血糖升高或者出现糖尿病的主要原因，已有研究证实此类患者经雄激素替代治疗后胰岛素敏感性可以恢复[18]。但是，ADT导致的非糖尿病PCa患者胰岛素敏感度下降一般在12周内出现[19]，而此类患者临床明确诊断的糖尿病一般在ADT1年以后才会出现[17]。因此，对于长期ADT的PCa患者，内分泌治疗1年后，无糖尿病者要开始监测和了解血糖情况，有糖尿病者，更需密切监测血糖并酌情调整血糖治疗方案。

对于长时间ADT引起的糖尿病相关问题的预防和治疗,针对性研究少见报道，尤其缺乏大样本、随机对照的临床研究。但部分初步的、小样本的研究已经提示抗阻训练、有氧运动可能对延缓、减轻 ADT相关糖尿病有益[20]。对于营养方面，相关专项研究未见报道，具体情况可以参考糖尿病相关诊疗指南或专家共识的相关内容，总的原则是根据患者的健康情况、个人饮食偏好、对饮食调整的依从性、当地饮食习惯等选择相应的膳食方式，如地中海饮食、素或纯素饮食、低脂或极低脂饮食、低碳或极低碳饮食等。需要注意的是，不论患者选择何种营养治疗模式,均需在专业营养师的跟踪指导下，经过糖尿病自我管理教育后，在自我监督下进行:在营养治疗过程中需动态监测肝、肾功能和代谢相关指标的变化[21,22]。

3 血脂异常

已有较多的研究证实雄激素剥夺治疗会明显影响PCa患者的血脂情况，这种影响与ADT持续时间、类型有关，比如治疗时间越长，影响越大，持续性内分泌治疗较间歇性内分泌治疗影响更大等[23,24]。多数研究提示ADT会升高患者全部血脂成分,如总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白(low density lipoprotein,LDL)和高密度脂蛋白(high density lipoprotein,HDL)等[23,25];但有研究提示 ADT能显著升高患者血总胆固醇、甘油三酯和 HDL,对LDL无明显影响[24,26]。另外，有研究提示 ADT会升高患者的总胆固醇、甘油三酯和LDL，而对HDL浓度可能没有明显影响[27]。

对于预防和治疗ADT导致的PCa患者的高脂血症，毫无疑问，行为干预和饮食调整是最基本的处理方案[28,29]。患者在饮食方面，如为单纯性高甘油三酯血症，需控制总热量的摄入，少食用或不食用含糖食物，减少胆固醇的摄人；如为单纯性高胆固醇血症，应限制动物脂肪、胆固醇的摄人，无需控制总热量和碳水化合物的摄人；如二者均高，则均需限制；不论何种类型高脂血症，应鼓励患者多食用豆类食品和新鲜蔬菜。如上述措施效果不佳，则需加以他汀类等降血脂药物。有研究提示使用Tamoxifen/ target=_blank class=infotextkey>他莫昔芬(一种选择性雌激素受体调节剂)增强ADT的PCa患者骨密度、预防骨相关事件的同时，能有效地降低甘油三酯、LDL水平，提高血HDL浓度[30],但目前临床上该方案并未能推广使用。

4 代谢综合征

代谢综合征是一个症候群，一般认为患者罹患向心性肥胖、高甘油三酯血症、低HDL、高血压或空腹血糖升高(Ⅱ型糖尿病)中三者或以上便可诊断为代谢综合征。不同机构定义稍有不同，世界卫生组织的定义为向心性肥胖加以下指标中任意两项:血甘油三酯升高(≥1.7mmol/L)，血HDL胆固醇降低(男性<1.0mmol/L)，血压升高(收缩压≥mmHg,舒张压≥mmHg)，空腹血糖升高(>5.5mmo/L)[31]。在西方，成年人代谢综合征发病率为20%~25%。男性性腺功能减退是代谢综合征的独立风险因素之一，因此ADT会使PCa患者代谢综合征发病风险明显升高[32]。有研究已经证实:不论患者年龄、种族和肿瘤分期如何，PCa患者 ADT1年以上后，36%~55%患者出现代谢综合征[33],甚至有研究提示，长时间ADT的PCa患者，代谢综合征发病率高达60%~75%[34]。当然，如果患者在治疗前已存在代谢综合征，ADT将会使其更为严重。

ADT导致PCa患者代谢综合征发病率显著升高的原因不明。但ADT相关代谢综合征与常规的代谢综合征存在差异，比如常规的代谢综合征患者一般血清HDL低、脂联素低、C-反应蛋白高，而 ADT相关者血清HDL、脂联素浓度却升高，血清C反应蛋白变化不明显[17]。此外，虽然有研究证实 ADT6个月后PCa患者的血管硬度有升高趋势[35]，但ADT与高血压发生、发展的关联性似乎并不明显[20]。对于ADT相关性代谢综合征的防治，除了控制体重、调整生活方式、有氧运动、抗阻运动以及相应药物治疗外，上述的针对各种代谢问题的营养治疗和饮食调整也是非常重要的,但特异、综合、针对性专项研究报道少。

5 总结和展望

总之，长时间雄激素剥夺治疗会引起PCa患者出现一系列的代谢、营养方面的异常，而这些问题的出现和加重,将会严重影响患者的生活质量，增加治疗负担，并使患者罹患心脑血管疾患的风险迅速攀升，临床处置不当会明显影响患者PCa的长期、序列治疗的进行和疗效，严重者甚或成为患者非肿瘤死亡的主要因素。而相关的防治研究，尤其的营养方面的防治研究严重滞后，临床关注度严重不足,在我国更是如此。所以，积极开展针对广大 ADT PCa患者存在的代谢、营养问题的流行病学调查,开展针对其存在的代谢营养问题的早期干预性临床研究，是我们现阶段面临的一项亟需解决的临床任务。

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